A los doce años quedó huérfano de padre, abandonó sus estudios y entró como aprendiz de tipógrafo en una editorial, a la vez que comenzó a escribir sus primeros artículos periodísticos en redacciones de Filadelfia y Saint Louis. Con 18 años, decidió abandonar su hogar e iniciar sus viajes en busca de aventuras y, sobre todo, de fortuna. Trabajó como tipógrafo durante un tiempo en su región, para después dirigirse a Nueva Orleans; de camino, se enroló como aprendiz de piloto de un vapor fluvial, profesión que le entusiasmaba y que desempeñó durante un tiempo, hasta que la guerra de Secesión de 1861 interrumpió el tráfico fluvial, poniendo fin a su carrera de piloto. Su deseo de hacer fortuna lo llevó a buscar oro sin mucho éxito, por lo que se vio obligado a trabajar como periodista, escribiendo artículos que enseguida cobraron un estilo personal. Su primer éxito literario lo obtuvo en 1865 con el cuento corto La famosa rana saltarina de Calaveras, que apareció en un periódico firmado ya como Mark Twain.
Como periodista, viajó a San Francisco, donde conoció al escritor Bret Harte, quien le animó a proseguir su carrera literaria. Empezó entonces una etapa de continuos viajes como periodista y conferenciante que le llevaron a Polinesia y Europa, y cuyas experiencias relató en el libro de viajes Los inocentes en el extranjero (1869), al que siguió A la brega (1872), en el que recrea sus aventuras por el Oeste. Tras contraer matrimonio en 1870 con Olivia Langdon, se estableció en Connecticut. Seis años más tarde publicó la primera novela que le daría fama, Las aventuras de Tom Sawyer, basada en su infancia a orillas del Mississippi.
Algunas frases de él:
Es mejor tener la boca cerrada y parecer
estúpido que abrirla y disipar la duda.
El hombre es el único animal que come sin tener …
hambre, bebe sin tener sed y habla sin tener nada …
que decir.
Un hombre con una idea nueva es un loco hasta …
que la idea triunfa.
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